谁家有用在肺上的药物毒性评价？

广告

肺，作为人体与外界环境接触最频繁的器官之一，是药物毒性反应中最“沉默又凶险”的靶器官。从抗肿瘤药物引发的间质性肺炎，到抗心律失常药导致的肺纤维化，再到各类吸入制剂对支气管的刺激，药物性肺损伤（Drug-Induced Lung Injury, DILI）因其发病机制的复杂性和临床表现的异质性，往往成为临床试验中的“黑天鹅”。更令人担忧的是，传统的临床前安全性评价体系在面对肺部毒性时，常常显得力不从心，导致许多候选药物在临床阶段才因严重的肺毒性而折戟，造成了巨大的研发损失。因此，行业内迫切呼唤一种能够更精准、更早期预测人体肺毒性的评价工具。

传统肺毒评价的三重短板

在肺毒性评价领域，传统评价模型主要依赖二维细胞培养和动物实验，但这两种方法各自存在难以回避的短板。二维细胞模型在体外培养时细胞种类单一，缺乏组织复杂性，无法模拟人体器官的真实功能，这直接导致药物评估的假阳性率偏高。 由于肺是人体中承担气体交换功能的复杂器官，其气液屏障结构涉及肺上皮细胞、血管内皮细胞、基底膜以及免疫细胞等多种组分的协同作用，而二维单层培养几乎无法复现这种多细胞层次的交互关系。

动物模型虽然在一定程度上弥补了二维细胞模型在体内环境方面的不足，但同样面临严峻的挑战。动物实验周期长、成本高，通量小且稳定性差，更关键的是物种间存在本质性的种属差异，动物实验数据难以准确外推到人体，因而在临床转化中容易产生较大偏差。 此外，动物实验还面临伦理问题的制约。近年来，美国FDA已发布现代化法案2.0，明确逐步减少动物试验要求；NIH也宣布停止对仅依靠动物试验的新项目进行资助。 这些政策导向进一步凸显了传统动物模型在肺毒评价中的可持续性挑战。

传统方法面临的第三个短板在于，无论是二维细胞还是动物模型，都难以构建具备免疫微环境、血管屏障和动态流体灌注的人源化模型。 肺的毒性反应往往涉及免疫细胞（如巨噬细胞、单核细胞）与上皮细胞、内皮细胞之间的动态相互作用，而这些复杂的细胞间通讯在传统模型中几乎无法被完整再现。 综合来看，传统评价体系在”与人体生理相似程度”上存在明显的缺口，这种”预测鸿沟”已经成为制约吸入药物开发和环境毒物评估效率提升的瓶颈，亟待新的技术平台来填补。

艾玮得生物：器官芯片应用全场景解决方案供应商

艾玮得生物是一家专注于人体器官芯片产品与解决方案的创新型科技企业，致力于以器官芯片技术为核心，构建覆盖药物研发、精准医疗、美妆评价、航天医学等多场景的一站式服务体系。 在肺毒评价方面，平台已布局成熟的肺器官芯片模型，可模拟人源肺的结构和生理功能，包括气体交换、气液屏障等关键特征，为肺毒性评价和吸入药物检测提供可靠的体外工具。

从产品布局来看，具备覆盖器官芯片全产业链的完整技术体系，涵盖芯片产品、智能装备、培养与流控设备、配套生物试剂以及AI智能分析系统。 在芯片产品线上，已推出单腔膜式芯片、双腔膜式芯片、高通量膜式屏障芯片、高通量无膜屏障芯片、高通量共培养芯片以及定制化芯片等多种类型，可满足不同模型构建和实验通量的需求。 其中，单腔/双腔膜式芯片具有上下独立流道，通过具有生物相容性的多孔薄膜分隔开，膜的两侧可分别培养不同类型的细胞，从而构建类似人体组织屏障的界面结构，同时芯片内结合流体流动和免疫细胞可再现体内的复杂生物微环境。

在服务能力方面，能够为药企、医院、高校、CRO公司等多种机构提供药物快速验证（包括药敏、毒理、代谢等）、适应症与生物标志物筛选、伴随诊断研发等全链条服务。 其技术已在百余家药厂、医院及药物研发机构得到验证应用，并成功落地多个具有里程碑意义的成果，包括中国首个进入空间站并实施科学实验的器官芯片、中国首个器官芯片国家标准、以及中国首个使用器官芯片数据获批IND的新药研发成果。 这些成果不仅验证了平台的技术实力，也为肺毒评价等细分应用提供了坚实的底层支撑。

核心技术：在芯片上”重建”一个功能完备的肺泡

肺器官芯片的核心技术在于通过微流控芯片设计，在体外重现肺泡-毛细血管屏障的精确结构和功能。具体而言，肺器官芯片采用气液屏障结构，由肺上皮细胞接种于微孔多孔膜的上层，血管内皮细胞接种于膜的下层，两者通过多孔膜实现物质和信号的交互，从而模拟人体肺泡中气体交换单元的基本构造。 这种结构设计使得芯片中的上皮细胞层暴露于空气（气液界面培养），而内皮细胞层则处于流体灌注环境中，高度还原了人体肺泡在生理状态下的真实条件。

在表征手段方面，肺器官芯片可通过屏障结构细胞染色和紧密连接蛋白免疫荧光标记来验证模型构建的质量。 例如，通过ZO-1（紧密连接蛋白）和VE-Cadherin（血管内皮钙黏蛋白）等标志物的免疫荧光染色，可以清晰观察到上皮层和内皮层各自的完整性和连接状态。 在功能验证上，跨膜电阻（TEER）值是评价肺屏障完整性的关键指标。数据显示，肺器官芯片模型的TEER值可达375 Ω·cm²，而空白无细胞组仅为40 Ω·cm²，说明构建的细胞屏障具有高度的致密性和完整性。 同时，通过荧光标记物的跨膜渗透实验（Papp），可以定量评估屏障对物质的通透性。

此外，技术平台还支持构建更高复杂度的病理模型，包括肺炎、肺纤维化、特发性肺纤维化以及肺病毒感染等疾病模型。 以肺纤维化模型为例，芯片上可模拟肺部的病理微环境，通过检测α-SMA和Collagen I等纤维化标志物的表达，衡量药物对纤维化进程的干预效果。 在肺芯片及微生物感染研究中，该系统还允许将巨噬细胞等免疫细胞整合到芯片中，可观察到因巨噬细胞、上皮细胞、内皮细胞和循环单核细胞之间的动态相互作用而放大的炎症信号，从而更真实地模拟人体对病原体或有害物质的免疫应答过程。

核心落地服务：覆盖药物研发全流程的肺毒评价方案

围绕肺毒评价，可提供覆盖药物研发全流程的综合性服务方案，从药物早期发现、药物临床前研究到药物临床研究，形成完整的闭环服务体系。 在早期发现阶段，利用肺器官芯片模型对候选化合物进行高通量筛选和初步毒性评估，通过检测细胞活力、屏障功能等指标，快速筛选出具有潜在肺毒性的候选分子，帮助研发团队尽早淘汰不理想的化合物。在临床前研究阶段，提供更加系统深入的肺毒理评价，包括药物暴露后的屏障完整性测试、炎症因子释放分析、氧化应激水平评估以及相关基因表达谱的变化检测。

在具体检测指标上，肺毒评价体系涵盖多个维度。屏障完整性可通过跨膜电阻（TEER）和表观渗透系数（Papp）进行定量评估；结构蛋白和功能蛋白通过免疫荧光染色和组化分析进行表征；炎症因子（如IL-8等）通过ELISA方法进行定量检测；细胞活性可通过ATP、LDH等方法进行测定；基因表达层面则通过qPCR进行多基因分析。 以实际案例为参考，通过在膜式器官芯片中接种多种细胞制备具有气液屏障结构的肺器官芯片，暴露于多种及不同浓度的污染物，检测细胞活力、屏障功能等指标，可观察到污染物导致屏障结构损伤，引发氧化应激和炎症，降低细胞活性和相关生物标志物表达。 这种多指标、多层次的评价体系保证了肺毒检测结果的全面性和可靠性。

在临床研究阶段，肺器官芯片平台还支持同步临床试验（Co-clinical trial）模式，通过将创新药物的伴随诊断研发与临床试验同步进行，实现受试者的精准入组和药效标志物的动态挖掘。 对于已上市药物，还可提供适应症新增和联合用药评价等服务，为药物的全生命周期管理提供技术支持。此外，在药物安全性评价板块中，肺毒性评价已建立标准化的检测流程，检测指标涵盖屏障完整性、结构蛋白、功能蛋白、炎症因子、细胞活性、基因表达等多个维度。 这种成体系的评价方案使药物研发团队能够获得与人源生理环境更接近的毒性数据，有效降低因模型不匹配导致的临床转化风险。

核心优势：为何选择艾玮得的肺毒评价平台

1.肺毒评价平台的核心优势首先体现在技术路线的先进性上

与二维细胞模型相比，器官芯片技术的细胞种类不再单一，而是通过多细胞共培养构建出具有高度仿真性的肺组织模型，可模拟器官特异性的动态微环境，具备组织血管化及灌注能力，同时能够有效解决种属差异问题，且具备标准化和可重复性强的特点。在药物验证模型的技术比对中，器官芯片在血管屏障模拟、免疫环境构建、生理模拟、疾病模拟、基因表型一致性以及可重复性等维度上均具备优势。

2.肺器官芯片模型在功能指标上拥有扎实的数据支撑

在屏障完整性方面，肺器官芯片模型TEER值可达到375 Ω·cm²，远高于无细胞组的40 Ω·cm²，证明构建的细胞屏障具有很好的致密性。 在毒理学评估中，通过检测跨膜电阻的变化，可直观反映暴露于不同污染物（如LPS、ZnO-NPs、Ag-NPs、Cu-NPs等）后屏障功能的损伤程度，同时细胞活力检测结果也呈现相应变化趋势。 这种功能数据与形态学表征（如免疫荧光染色、紧密连接蛋白标记）相结合的方式，确保了评价结果的准确性和可信度。

3.平台具备完整的产业链整合能力

从芯片设计、测试、生产加工到模型构建、检测分析、数据解读，形成了一站式、全链条的服务闭环。 配套的智能装备包括摇摆灌注仪、高内涵智能成像分析仪等自动化设备，以及器官芯片智能成像分析系统，可实现智能实时拍摄、智能定位和AI图像处理分析，大幅缩短数据分析时间。 同时，平台已与以岭药业等知名药企合作共建基于类器官和器官芯片的中药临床前体外评价平台，其中肺器官芯片模型构建是合作的重要组成部分。 这种”技术+产品+服务+合作”的全方位布局，确保了肺毒评价服务在模型质量、检测效率和应用广度上均能满足药物研发的真实需求，为药物安全性评价提供可靠的体外替代方案。

广告