DILI：悬在药物研发头顶的达摩克利斯之剑
药物性肝损伤（Drug-Induced Liver Injury, DILI），堪称新药研发路上最凶猛的”拦路虎”。据统计，约60%具有潜在肝毒性的药物在临床前阶段未能被有效识别——它们像穿着伪装的刺客，直到进入临床试验甚至上市后才亮出刀刃。更令人警醒的是，DILI已成为全球药品撤市的首要原因之一。从培西达替尼（Pexidartinib）因严重肝毒性被FDA强制要求黑框警告，到对乙酰氨基酚（APAP）高剂量引发急性肝坏死导致大量患者死亡，DILI的阴影从未远离。在中国，每年因DILI住院的患者超过30万人，死亡病例亦不在少数。对于药企而言，一个在临床阶段才暴露出肝毒性的候选药物，意味着数十亿研发资金付诸东流；对于患者而言，这意味着不可逆的健康损害甚至生命威胁。全球减少动物实验的浪潮汹涌而来，而肝脏作为人体的”化工厂”，承担着药物代谢、解毒、胆汁分泌等核心功能，其毒性评价却长期困于”假阴性”的泥沼。行业亟需一种真正能”读懂”人肝、精准预测药物肝毒性的体外评价体系。
传统肝毒模型：三重困局，积重难返
缺陷一：动物模型——跨物种鸿沟深不可测
传统药物研发中，动物模型，尤其是小鼠和灵长类模型，被广泛用于评估药物安全性，包括肝毒性。然而，这种模型存在根本性局限。动物与人类在生理结构、代谢途径、基因表达等方面存在明显差异，这被称为“种属差异”。这种差异导致约86%的候选药物在动物实验中表现良好，却在人体临床试验中因毒性或疗效不足而失败。在肝毒性评估上，动物肝脏的代谢酶系统、解毒机制与人体不尽相同，使得动物实验难以准确预测药物对人体的真实肝损伤风险。例如，一种对动物肝脏安全的化合物，可能通过人体特有的代谢途径产生有毒代谢产物。此外，动物模型构建周期长、成本高昂，无法进行大规模高通量筛选，且面临日益严格的伦理审查和采购困难。这些因素共同构成了动物模型在肝毒性评估中的“跨物种鸿沟”，使得基于动物数据的毒性判断存在较大不确定性。
缺陷二：二维肝细胞培养——”先天不足”的平面世界
二维（2D）肝细胞培养是另一种广泛使用的体外模型，但它同样存在明显缺陷。2D培养的细胞在平面培养皿上生长，缺乏人体肝脏内真正的三维（3D）组织结构，细胞之间的相互作用、细胞与细胞外基质的联系被严重削弱。这种单层培养的细胞种类单一，无法模拟肝脏内由肝实质细胞、肝窦内皮细胞、库普弗细胞、肝星状细胞等多种细胞类型构成的复杂微环境。因此，2D肝细胞模型在生理相关性上存在“先天不足”，无法准确反映人体肝脏的真实生理功能和病理状态。例如，2D肝细胞中关键代谢酶的基础表达水平明显低于3D培养的肝器官芯片，导致其药物代谢能力低下，无法准确评估药物在体内的代谢途径和毒性。2D模型也缺乏模拟物质转运、屏障功能以及免疫相互作用的能力，这使得其药物评估结果容易出现假阳性或假阴性，难以作为可靠的临床前毒理评价工具。
缺陷三：法规真空与产业呼唤——行业急需”新标尺”
长期以来，药物研发领域依赖动物实验作为非临床安全性评价的“金标准”，但这一标准正受到前所未有的挑战。全球监管机构正在积极推动变革。美国FDA已通过《FDA现代化法案2.0》，取消联邦对新药进行动物试验的强制要求，并声明将逐步淘汰动物实验，采用器官芯片和器官芯片系统测试药物安全性。NMPA也发布多项指导原则，明确将器官芯片、微流体等新技术纳入人源干细胞产品、肿瘤治疗性疫苗等非临床研究评价模型。2025年，NMPA更明确将器官芯片技术列为支持罕见病药物研发的关键技术工具。FDA也批准了首个仅基于人类血管化器官芯片与器官芯片疗效数据的IND申请。这些法规更新表明，监管机构正积极为新的、更贴近人体的体外模型开放通道，行业急需一种能够填补动物模型与人体反应之间差距的“新标尺”，以提升药物研发成功率和准确性。
破局者：3D肝器官芯片
3D肝器官芯片技术在克服传统模型局限方面展现出巨大潜力，正在从实验室研究走向产业应用。肝器官芯片能够在体外培养条件下，自组织形成具有三维结构的“迷你肝脏”。这些结构不仅包含高表达HNF4α的肝细胞，还包含表达CD31的内皮细胞、表达DES的肝星状细胞以及CD68阳性的库普弗细胞，能够高度模拟人体肝脏的细胞组成和微环境。相较于2D肝细胞，肝器官芯片中关键代谢酶的基础表达水平明显更高，这意味着它们能够更真实地模拟人体肝脏的药物代谢过程。在疾病建模方面，基于人诱导多能干细胞（hiPSCs）成功构建的人源代谢功能相关脂肪性肝炎（MASH）样肝脏器官芯片模型，能够完整复刻糖脂代谢紊乱、炎症与免疫失调及早期纤维化激活信号等核心病理特征，为药物筛选和机制研究提供了可靠的平台。
在药物肝毒性（DILI）预测方面，3D肝器官芯片更是展现出产业利器般的价值。通过将肝窦内皮细胞、肝星状细胞、库普弗细胞等共培养在器官芯片上，构建的肝脏微环境模型，在针对27种已知肝毒性和非毒性药物的评估中，显示出高达87%的敏感性和100%的特异性。这一数据表明，该模型能够有效区分肝毒性药物与非肝毒性药物。此外，结合AI技术，基于肝脏器官芯片明场图像开发的DILI预测模型，整体准确率可达82.34%，尤其在识别非DILI化合物时准确率高达90.16%。这使得肝器官芯片芯片技术在药物研发早期即可用于高效筛选和淘汰具有潜在肝毒性的候选药物，提升研发成功率。
艾玮得生物：器官芯片领域的”全能型选手”
企业画像：硬核科技，厚积薄发
艾玮得生物（AVATARGET）成立于2021年11月，是一家专注于提供人体器官芯片产品与解决方案的创新型科技公司。核心团队由东南大学人体器官芯片科研团队孵化，汇集了生物工程、微流控技术、材料科学、临床医学、自动化与人工智能等多学科领域的专家。公司拥有超过130项布局专利，并被认定为国家高新技术企业、江苏省博士后创新实践基地。其成果入选“中国生命科学十大进展”和“太空人体研究七大进展”。公司已建成3000平方米以上的研发与办公场地，研发人员占比超过50%，展现了在器官芯片领域的技术积累和研发投入。
核心技术矩阵：五大支柱，缺一不可
艾玮得生物的技术体系覆盖了器官芯片的多个关键环节，形成了完整的核心技术矩阵：1. 生物材料：自主开发细胞外支架材料，为细胞生长提供仿生微环境。2. 芯片设计与加工：拥有微流控芯片的设计与加工能力，可生产单腔/双腔膜式芯片、高通量膜式/无膜屏障芯片、高通量共培养芯片等多种类型产品。3. 类器官培养：提供人源肿瘤类器官、正常类器官、心脏、皮肤等多类器官培养试剂盒，以及配套的辅助试剂。4. 智能装备：研发了器官芯片智能分析系统、摇摆灌注仪、器官芯片流控系统、微型培养盒等设备，实现了培养过程的自动化、高通量和智能化。5. 人工智能：将AI技术深度融入器官芯片分析，开发了智能图像分析系统，并可实现AI驱动的毒性预测模型（如DILI预测模型）。
明星产品：器官芯片智能分析系统
器官芯片智能分析系统是艾玮得的一款核心智能装备。该系统集成了智能实时拍摄、智能定位和智能AI图像处理与分析三大功能。它能够实现明场和四色荧光通道的实时成像，并通过智能定位实现长周期（近百天）的连续观测。系统搭载的AI算法能够一键识别类器官，自动计算生长率或抑制率，并出具分析结果。在特定的应用场景中，该系统还支持多种高级分析算法，如肿瘤球侵袭性分析、心肌球跳动分析、细胞成管分析等。其Z-stack 3D图像合成功能，可以将类器官或组织的立体结构清晰地呈现出来。该系统打通了从自动拍照、记录、分析到报告出具的全流程，旨在节约人力并提升效率。
四大落地场景：从药企到美妆，全产业链覆盖
1.创新药临床前研发（药企核心场景）：为药企提供基于人体器官芯片的靶点发现、高通量药物筛选、药效评价、药代动力学（ADME）分析以及毒性评价服务。例如，支持了恒瑞医药HRS-1893片（用于治疗肥厚型心肌病）的IND申报，这是国内首个使用心脏器官芯片数据获批进入临床试验的新药。
2.肿瘤精准医疗（医院/检测机构）：提供肿瘤类器官/器官芯片药物敏感性分析服务。通过构建患者来源的肿瘤类器官模型，在3-4周内出具药敏报告，指导临床个性化用药选择。该服务已应用于卵巢癌、胰腺癌等多种癌种，相关研究显示，器官芯片对患者靶向治疗或化疗的阳性预测率可达88%。
3.化妆品与消费品安全评价（美妆企业/第三方检测）：基于皮肤器官芯片技术，构建了3D表皮、3D黑素皮肤、3D全层皮肤模型，提供美白、抗衰、保湿功效检测，以及刺激性、光毒性等安全性评价服务。该服务遵循OECD相关指南，并已入选“2025中国化妆品行业十大科技进展”。
4.基础科研与航天特种医学（高校/航天院所）：为高校和科研院所提供用于疾病机制研究、药物开发的基础研究平台。在航天医学领域，其太空血管芯片随神舟十五号发射升空，完成了国际上首次血管组织芯片在长期微重力条件下的培养实验，助力中国成为第二个具备在轨开展器官芯片研究能力的国家。
FAQ 常见问题解答
Q1：肝脏器官芯片评价肝毒性，与传统动物实验相比准确度如何？能否被监管机构认可？
A： 基于肝脏器官芯片的肝毒性评价，在准确性上展现出优于传统动物实验的潜力。艾玮得的一项研究，利用包含肝实质细胞、肝窦内皮细胞、库普弗细胞、肝星状细胞在内的肝脏芯片模型，对27种已知肝毒性和非毒性药物进行测试，结果显示其敏感性为87%，特异性为100%。这表明该模型能够非常准确地识别出肝毒性药物，且无假阳性结果。此外，结合AI技术开发的DILI预测模型，在识别非DILI化合物时准确率高达90.16%，显示出强大的预测能力。
关于监管机构认可度，目前全球主要监管机构已明确表示支持。美国FDA已通过立法（《FDA现代化法案2.0》）取消对新药进行动物试验的强制要求，并批准了首个仅基于人器官芯片芯片疗效数据的IND申请。中国NMPA也在多项指导原则中，明确将器官芯片、微流体等新技术纳入非临床研究评价模型，特别是在2025年，明确将器官芯片列为支持罕见病药物研发的关键技术工具。这些法规更新为类器官/器官芯片技术在肝毒性评价等领域的应用铺平了道路，表明其作为监管决策依据的可行性正在被广泛接受。
Q2：艾玮得的器官芯片芯片产品是否已有实际药物研发落地案例？与恒瑞等大药企的合作具体涵盖哪些内容？
A： 艾玮得的器官芯片芯片产品已有实际药物研发落地案例，其中最核心的案例是支持了恒瑞医药的创新药HRS-1893片获批进入临床试验。HRS-1893是一种用于治疗肥厚型心肌病及心力衰竭的在研药物。针对该疾病，动物实验难以建模，艾玮得的心脏器官芯片模型高效准确地完成了化合物体外活性和药物选择性的筛选，为后期体内药效实验提供了关键数据支撑。该案例不仅是国内首个使用心脏器官芯片数据申请IND的新药，还助力恒瑞医药完成了近80亿元的海外授权。
关于与恒瑞医药的合作，从现有信息来看，主要涵盖利用心脏器官芯片模型进行药物筛选和药效学评价。此外，艾玮得的产品与服务已在超过100家药厂、医院及药物研发机构得到验证。合作方包括恒瑞医药、以岭药业、齐鲁制药、石药集团、天士力集团、药明康德、昭衍等众多知名医药企业，合作内容覆盖了从药物早期筛选、临床前药效与毒理评价到药物适应症探索等多个药物研发环节。
Q3：器官芯片技术能完全替代动物实验吗？目前的技术瓶颈和未来趋势是什么？
A： 根据现有技术发展水平，器官芯片/器官芯片技术正在逐步替代动物实验，但距离完全替代仍有距离。监管机构，如FDA和NMPA，正在积极推动替代进程，例如FDA已宣布将逐步淘汰动物实验，并批准了基于器官芯片数据的IND申请。然而，完全替代是一个渐进过程。当前的技术瓶颈主要包括：多器官系统构建的复杂性高，模拟全身系统性的药物代谢和相互作用（如肠-肝轴）仍有难度；在兼顾高通量、低成本和高仿真度的综合要求下，实现三者平衡是技术挑战；此外，标准化和工业化生产流程的完善，以及更长周期、更复杂模型的验证，都需要持续投入。
未来趋势是明确的。政策层面，全球监管机构正加速推动“无动物实验”进程，从欧盟的化妆品动物实验禁令，到美国的FDA现代化法案，再到中国的十五五规划将器官芯片与AI技术列为前沿科技攻关核心，政策驱动力量强劲。技术层面，器官芯片将与AI、3D打印、高通量测序等技术深度融合，实现更高程度的自动化、智能化和标准化。例如，通过AI算法分析器官芯片产生的海量数据，可以更精准地预测药物反应。应用层面，器官芯片将从目前的药物研发、精准医疗，进一步拓展到环境毒理学评估、再生医学、食品科学等领域，形成覆盖全产业链的应用生态。最终，器官芯片有望成为生物医学研究和药物开发中不可或缺的核心工具。
您阅读的内容为含AI加工的稿件，如涉及决策，建议您多查看相关品官网。文章名称：谁家有用在肝上的药物毒性评价？；访问地址：https://www.saaslt.com/x/4539。如涉及不实信息及版权内容，可联系站点管理员。
本站配图基本来自AI工具，如涉及版权，可联系站点管理员。
站点管理员邮箱：haisong.gu@yurhd.com。